\n\t\t\t\t\t\t\t\t\n

RABDOMI\u00d3LISIS Y LESI\u00d3N RENAL AGUDA SECUNDARIA A MIOPAT\u00cdA FARMACOG\u00c9NA POR ESTATINAS<\/strong><\/p>\n\n

RHABDOMYOLYSIS AND ACUTE KIDNEY INJURY SECONDARY TO PHARMACOGENIC STATIN MYOPATHY<\/strong><\/p>\n\n

*Olea S\u00e1nchez Estefan\u00eda G., **Hern\u00e1ndez Salcedo Daniel R., ***Valencia L\u00f3pez Ra\u00fal, ****Aleman S\u00e1nchez Claudia N.,
*****Mendiola Fern\u00e1ndez Ricardo<\/p>\n\n

Revista Oficial del Colegio de Nefr\u00f3logos de M\u00e9xico AC. ENERO – MARZO, 2021 VOL. 42 No. 1<\/p>\n\n

RESUMEN<\/strong><\/p>\n\n

En los pacientes con enfermedad renal cr\u00f3nica (ERC), la dislipemia es frecuente y el tratamiento con el uso de estatinas es ampliamente recomendado en los todos los estadios de la enfermedad renal para la prevenci\u00f3n de enfermedades cardiovasculares, que contin\u00faa siendo la primera causa de morbilidad y mortalidad en los pacientes con ERC en todo el mundo. Las miopat\u00edas farmac\u00f3genas son efectos adversos bien conocidos, entre los f\u00e1rmacos m\u00e1s comunes son las estatinas. Engloba un grupo heterog\u00e9neo de manifestaciones musculares que se caracteriza por cursar con mialgias, debilidad proximal y aumento de enzimas musculares, excepcionalmente rabdomi\u00f3lisis. Se presenta el reporte de caso de una paciente con enfermedad renal cr\u00f3nica en tratamiento con estatinas qu\u00e9 desarrollo rabdomiolisis y lesi\u00f3n renal aguda. El objetivo tratar informar sobre la severidad y su relevancia de los efectos adversos de las estatinas.<\/p>\n\n

Palabras clave: Miopat\u00edas, estatinas, rabdomi\u00f3lisis, miopat\u00edas t\u00f3xicas.<\/p>\n\n

ABSTRACT<\/strong><\/p>\n\n

In patients with chronic kidney disease (CKD), dyslipemia is common and treatment with the use of statins is widely recommended at all stages for the prevention of cardiovascular disease, which remains the leading cause of morbidity and mortality in CKD patients worldwide. Pharmacogenic myopathies are common; among the most common drugs are statins. It comprises a heterogeneous group of muscular manifestations characterized by myalgias, proximal weakness and increased muscle enzymes, exceptionally rhabdomyolysis. The objective is to try to report on the severity and relevance of adverse effects of statins.<\/p>\n\n

Key words: Drug induced, myopathy, toxic myopathy, statins<\/p>\n\n

INTRODUCCI\u00d3N<\/strong><\/p>\n\n

Las estatinas son inhibidores competitivos de la hidroxi-metilglutaril-coenzima A reductasa siendo los f\u00e1rmacos hipolipemiantes de elecci\u00f3n.1 Habitualmente son seguras y efectivas en pacientes con enfermedad renal cr\u00f3nica, se relaciona con la tasa de eventos cardiovasculares y la mortalidad aumentan consistentemente en relaci\u00f3n estrecha con la p\u00e9rdida de funci\u00f3n renal. Tambi\u00e9n han mostrado disminuir la progresi\u00f3n o incluso promover la regresi\u00f3n de la aterosclerosis coronaria.1 Sin embargo, un efecto adverso bien reconocido de estos f\u00e1rmacos es la toxicidad muscular.2 La miopat\u00eda es la presentaci\u00f3n m\u00e1s frecuente y la manera m\u00e1s severa es rabdomi\u00f3lisis e puede inducir lesi\u00f3n renal aguda. Existe evidencia epidemiol\u00f3gica de que los efectos adversos de las estatinas en el m\u00fasculo son m\u00e1s comunes en pacientes con factores predisponentes, como la edad avanzada, la baja superficie corporal, el sexo femenino, la enfermedad renal o hep\u00e1tica, el hipotiroidismo y el abuso del alcohol. Se desconoce el mecanismo fisiopatol\u00f3gico exacto de la miopat\u00eda inducida por estatinas no se conoce por completo.<\/p>\n\n

CASO CLINICO<\/strong><\/p>\n\n

Femenino de 70 a\u00f1os, originaria y residente de la Ciudad de M\u00e9xico. Ten\u00eda el antecedente de hipertensi\u00f3n arterial sist\u00e9mica desde hace 20 a\u00f1os en tratamiento con telmisart\u00e1n\/hidroclorotiazida; Insuficiencia cardiaca cr\u00f3nica NYHA II AHA C de FEVI conservada por cardiopat\u00eda hipertensiva en tratamiento con nevibolol; Enfermad renal cr\u00f3nica (ERC) KDIGO G3b sin tratamiento actual. Hipotiroidismo primario en tratamiento con levotiroxina; Dislipidemia tipo hipercolesterolemia diagnosticado hace 2 a\u00f1os en tratamiento con atorvastatina 20 mg con 1\/2 tableta VO cada 24 horas. En diciembre de 2020, acudi\u00f3 al servicio de Urgencias por astenia, adinamia importante, artralgias y mialgias generalizadas, con debilidad progresiva y dolor muscular generalizado de extremidades, predominio en musculatura proximal de extremidades tor\u00e1cicas, adem\u00e1s de cambio de coloraci\u00f3n en la orina. Los hallazgos relevantes a la exploraci\u00f3n f\u00edsica fueron: Extremidades integras, sim\u00e9tricas, sin edema, con dermopat\u00eda en ambas piernas, y fuerza muscular en extremidades tor\u00e1cicas y p\u00e9lvicas 3\/5 en la escala de Daniels, con dolor a la palpaci\u00f3n en grupos musculares proximales de miembros tor\u00e1cicos; trapecio, deltoides, b\u00edceps, tr\u00edceps, sin alteraciones de la sensibilidad y llenado capilar 2 segundos, pulsos distales presentes en todas las extremidades. Los estudios de laboratorio al ingreso reportaron lo siguiente: Hb 15.0 g\/dL, Hto. 45.8%, VCM 89.2 ft, HCM 29.2 pg, plaquetas 133,000\/\u03bcL, leucocitos 11,500\/\u03bcL, neutr\u00f3filos 83%, bandas 0%, linfocitos 9%, BUN 37.8 mg\/dL, urea 81 mg\/dL, creatinina 1.70 mg\/dL, CKD-EPI 35 mL\/min AU 7 mg\/dL, FA 120 U\/L, GPT 329.5 U\/L, GOT 1345.0 U\/L, DHL 1042 U\/L, colesterol 112 mg\/dL, TGC 81 mg\/dL, HDL 49 mg\/dL, LDL 45 mg\/dL, hierro s\u00e9rico 143 ug\/dL, amilasa 85 U\/L,GGT 214 U\/L, Ca 8.7 mg\/dL, P 4.8 mg\/dL, Na 139 mEq\/L,K 4.5 mEq\/L, Cl 109 mEq\/L, CPK 71,979 U\/L, Miglobina 670 ng\/mL, 25-hidroxivitamina D 9.9 ng\/mL. Examen general de orina: rojizo, moderadamente turbio, pH 5.5, leucocitos 25, gravedad especifica 1.020, prote\u00edna 100, sangre 1.00 bilirrubinas negativo, n\u00edtricos negativo. Sedimento leucos 6, eritros 4, cilindros 1 granuloso, c\u00e9lulas epiteliales 5, bacterias moderadas. Durante el internamiento, presento lesi\u00f3n renal aguda (BUN 84.32 mg\/dL, urea 180 mg\/dL, creatinina 6.98 mg\/dL), a pesar de la infusi\u00f3n en\u00e9rgica de cristaloides la paciente permanece en oliguria, siendo precisa la terapia de sustituci\u00f3n de la funci\u00f3n renal con hemodi\u00e1lisis convencional urgente.<\/p>\n

Tras la segunda sesi\u00f3n la paciente reinicia diuresis, sin recuperar la funci\u00f3n renal previa a la rabdomi\u00f3lisis (creatinina 3.42 mg\/dL). Las enzimas musculares descendieron progresivamente hasta valores normales. Como parte del protocolo de estudio, se realiz\u00f3 se solicit\u00f3 panel viral e inmunolog\u00eda fueron negativas (Anti-Jo y Anti-nucleares).<\/p>\n

Electromiograf\u00eda de miembros inferiores, se report\u00f3 anormal compatible con miopat\u00eda de las 4 extremidades por afecci\u00f3n principal a m\u00fasculos proximales por reducci\u00f3n en la amplitud y reclutamiento temprano con mayor afecci\u00f3n para extremidades p\u00e9lvicas.<\/p>\n

Neuroconducci\u00f3n: anormal por polineuropat\u00eda mixta sensitivo motora axonal y desmielinizante de las 4 extremidades con mayor compromiso p\u00e9lvico. Resonancia magn\u00e9tica de extremidades inferiores: Hipotrofia muscular generalizada en ambos muslos. Aumento en la infiltraci\u00f3n grasa de predominio en m\u00fasculos sartorios, semimembranosos y gl\u00fateos mayores. (Figura 1). Para confirmar el diagn\u00f3stico, se realizo biopsia muscular, que mostr\u00f3 datos de atrofia muscular leve con miofagocitosis focal con CD68 positivo. (Figura 2). Por estos hallazgos, se concluyo en el diagn\u00f3stico de toxicidad muscular por estatinas se continuo con el tratamiento con terapia de sustituci\u00f3n renal a requerimiento y con rehabilitaci\u00f3n f\u00edsica.<\/p>\n

Figura 1. Resonancia magn\u00e9tica de extremidades inferiores: Hipertrofia muscular generalizada en ambos muslos. Aumento en la infiltraci\u00f3n grasa de predominio en m\u00fasculos sartorios, semimembranosos y gl\u00fateos mayores.<\/p>\n

<\/p>\n

Figura 2. Biopsia de m\u00fasculo: H&E fibras de m\u00fasculo esquel\u00e9tico con variaci\u00f3n en el tama\u00f1o, bordes puntiformes. Sin evidencia de inflamaci\u00f3n. Inmunohistoqu\u00edmica CD68: evidencia macr\u00f3fagos entre las fibras.<\/p>\n

<\/p>\n\n

DISCUSI\u00d3N<\/strong><\/p>\n\n

La rabdomi\u00f3lisis es el efecto adverso m\u00e1s severo de las estatinas, que puede resultar en lesi\u00f3n renal aguda, oagulaci\u00f3n intravascular diseminada y muerte. El riesgo de mortalidad por rabdomi\u00f3lisis (estimado en 0,3 por 100.000 personas-a\u00f1o) se ve compensado por la reducci\u00f3n de la mortalidad por todas las causas.<\/p>\n

La principal complicaci\u00f3n es la lesi\u00f3n renal aguda, la incidencia es de aproximadamente 33% y que cl\u00ednicamente se manifiesta con descenso del filtrado glomerular, que puede progresar hasta oliguria o anuria de varios d\u00edas de evoluci\u00f3n que requiere medios de depuraci\u00f3n extrarrenal.5 El mecanismo fisiopat\u00f3logico responsable radica en la liberaci\u00f3n de mioglobina. La vasoconstricci\u00f3n renal, la formaci\u00f3n de cilindros intratubulares y el da\u00f1o o directo de las c\u00e9lulas tubulares.6,7 En los pacientes con enfermedad renal cr\u00f3nica, la polifarmacia est\u00e1 presente y \u00e9sto aumenta el riesgo de interacciones farmacol\u00f3gicas o efectos adversos, la mayor\u00eda de los casos se presentan cuando se asocian con medicamentos o condiciones que favorecen su toxicidad (Tabla 1). En el caso espec\u00edficos de las estatinas, constituyen en la actualidad los hipolipemiantes m\u00e1s prescritos por su papel en la reducci\u00f3n del riesgo cardiovascular. Como parte de las herramientas para realizar el diagn\u00f3stico diferencial, primero se debe tener la sospecha con base en a las caracter\u00edsticas cl\u00ednicas, la concentraci\u00f3n de enzimas musculares, la electromiograf\u00eda y la biopsia muscular. Tambi\u00e9n se pueden utilizar herramientas auxiliares como estudios de resonancia magn\u00e9tica y ultrasonido musculares. En la mayor\u00eda de los casos, se resuelve la sintomalog\u00eda y la normalizaci\u00f3n de las enzimas musculares en el plazo de una a dos semanas de retirada la estatina. En el caso de especific\u00f3 de la paciente que ten\u00eda tratamiento con atorvastatina.<\/p>\n

Dicho hipolipemiante, se asocia de manera m\u00e1s frecuente las mialgias, mientras que la rabdomi\u00f3lisis fue menos com\u00fan. La miopat\u00eda suele manifestarse a partir de los 6 meses de iniciada la terapia, aunque existen reportes de efectos adversos presentados a los 3 e incluso al mes de tratamiento. La existencia de enfermedad renal cr\u00f3nica
altera el metabolismo de las estatinas de manera diferente seg\u00fan el f\u00e1rmaco, por esta raz\u00f3n, se atribuye la toxicidad muscular a la estatina. Entre el 13% y el 50% de las personas con rabdomi\u00f3lisis desarrollan lesi\u00f3n renal aguda.<\/p>\n

El tratamiento va a depender del tipo de alteraci\u00f3n que haya propiciado el medicamento. El tratamiento de la rabdomi\u00f3lisis tiene como objetivo tratar la causa subyacente y prevenir la disfunci\u00f3n renal contrarrestando los efectos potencialmente t\u00f3xicos de la mioglobina. La prevenci\u00f3n de la misma es la mejor opci\u00f3n, en el caso presentado eso no fue posible, dado la agudizaci\u00f3n y la severidad del cuadro que presento la paciente. La piedra angular del tratamiento es la expansi\u00f3n del vol\u00famen extracelular. El reemplazo de volumen intravenoso temprano y vigoroso previene tanto el choque hipovol\u00e9mico como la LRA inducida por rabdomi\u00f3lisis. En caso de fallo de las medidas anteriores ser\u00e1 preciso iniciar la terapia de remplazo renal, la cual no estar\u00e1 indicada en funci\u00f3n de los niveles de mioglobina o CK, si no en funci\u00f3n de la presencia de condiciones de riesgo vital tales como a hiperkalemia, la hipercalcemia, la anuria o la sobrecarga de volumen. El tratamiento de la rabdomi\u00f3lisis tiene como objetivo tratar la causa subyacente y prevenir la disfunci\u00f3n renal contrarrestando los efectos potencialmente t\u00f3xicos de la mioglobina.<\/p>\n

Respecto, la terapia de reemplazo renal (TRR) est\u00e1 indicada cuando ocurren encefalopat\u00eda ur\u00e9mica, deterioro de la funci\u00f3n renal, hiperkalemia incontrolada, acidosis metab\u00f3lica y sobrecarga de l\u00edquidos debido a rabdomi\u00f3lisis y LRA. Los modos TRR incluyen TRR continuo (TRRC) y TRR intermitente. Los mecanismos de CRRT para la eliminaci\u00f3n de solutos incluyen hemodi\u00e1lisis, hemofiltraci\u00f3n o una combinaci\u00f3n de ambos. La CRRT permite la eliminaci\u00f3n continua de solutos y la correcci\u00f3n gradual de la sobrecarga de l\u00edquidos. Algunos modos de CRRT, como la hemofiltraci\u00f3n y la hemodiafiltraci\u00f3n continuas, pueden ser beneficiosos para las personas con rabdomi\u00f3lisis porque pueden eliminar la mioglobina circulante y otros metabolitos nefrot\u00f3xicos.<\/p>\n\n

Tabla 1. Factores de riesgo para el desarrollo de toxicidad muscular por estatinas.<\/p>\n\n

Caracter\u00edsticas del paciente<\/strong>
Disfunci\u00f3n hep\u00e1tica
Insuficiencia renal cr\u00f3nica
Hipotiroidismo
Edad avanzada
Infecciones severas
Enfermedades musculares (hereditarias y adquiridas)
Polifarmacia
Diabetes mellitus<\/p>\n\n

Medicamentos<\/strong>
Eritromicina
Claritromicina
Azitromicina
Ciclosporina
Antif\u00fangicos
Fibratos ( Lovastatina, cerivastina y gemfibrozil)
Amiodarona
Danazol
Estr\u00f3genos
Warfarina
Digoxina
Colchicina<\/p>\n\n

CONCLUSI\u00d3N<\/strong><\/p>\n\n

Las estatinas representan uno de los medicamentos m\u00e1s empleados en la terap\u00e9utica m\u00e9dica actual y siendo la piedra angular del tratamiento de la dislipidemia, por lo tanto informar sobre los efectos adversos m\u00e1s severos puede resultar beneficioso para los m\u00e9dicos, dado la severidad de la toxicidad. Se debe considerar el riesgo-beneficio en aquellos pacientes con factores de riesgo, se sugiere realizar una historia cl\u00ednica detallada centrada en las interacciones farmacol\u00f3gicas y de manera ideal obtener una medici\u00f3n de CPK basal antes de iniciar la terapia con estatinas. Es necesario continuar con el esfuerzo de investigaci\u00f3n b\u00e1sica y cl\u00ednica en esta \u00e1rea, para mejorar nuestro conocimiento de la rabdomi\u00f3lisis en la miopat\u00eda inducida por estatinas en nuestra poblaci\u00f3n.<\/p>\n\n

REFERENCIAS<\/strong><\/p>\n\n

\n
1. Egido, J., M\u00e1s, S., Rojas-Rivera, J., Gracia-Iguacel, C., Beatriz Fern\u00e1ndez, J. T., Ortiz, A., & Gonz\u00e1lez-Parra, E. (2013). Abordaje terap\u00e9utico a la dislipemia del paciente con enfermedad renal cr\u00f3nica, incluido el trasplante renal. Nefrologia : Publicacion Oficial de La Sociedad Espanola Nefrologia.<\/li>\n
2. Borrego, F., Li\u00e9bana, A., Borrego, J., P\u00e9rez del Barrio, P., Gil, J., Garc\u00eda Cort\u00e9s, M., P\u00e9rez Ba\u00f1asco, V. (2001). Rabdomiolisis y fracaso renal agudo secundario a estatinas. Nefrolog\u00eda (Madr.), XXI, 309\u2013313.<\/li>\n
3. Oliv\u00e9, A. (2010). Miopat\u00edas farmac\u00f3genas. Reumatologia Clinica, 6(SUPPL. 2), 25\u201327. https:\/\/-doi.org\/10.1016\/j.reuma.2010.05.002 Accioly, M. F., & Leite, C. F. (2014). Statin-induced myopathy. Statins: Medical Uses, Mechanisms of Action and Clinical Outcomes, 183\u2013195. https:\/\/-doi.org\/10.7453\/gahmj.2012.1.2.008<\/li>\n
4. Alc\u00e1ntara, A. I. O., Abreu, C. C., V\u00e1zquez, B. J. E., Esper, R. C., & San Miguel, M. G. F. (2011). Rabdomi\u00f3lisis secundaria a estatinas. Reporte de un caso y revisi\u00f3n de la bibliograf\u00eda. Medicina Interna de Mexico, 27(6), 621\u2013623.<\/li>\n
5. Selva-O\u2019Callaghan, A., Alvarado-Cardenas, M., Pinal-Fern\u00e1ndez, I., Trallero-Aragu\u00e1s, E., Milisenda, J. C., Mart\u00ednez, M. \u00c1., Mar\u00edn, A., Labrador-Horrillo, M., Ju\u00e1rez, C., & Grau-Junyent, J. M. (2018). Statin-induced myalgia and myositis: an update on pathogenesis and clinical recommendations. In Expert Review of Clinical Immunology. https:\/\/doi.org\/10.1080\/1744666X.2018.1440206<\/li>\n
6. D\u00edaz-Tejeiro, R., Regidor, D., Morales, J., Padr\u00f3n, M., Cueto, L., Mu\u00f1oz, M. A,Garc\u00eda D\u00edaz, J. E. (2018). Fracaso renal agudo por rabdomi\u00f3lisis. Tratamiento con hemodi\u00e1lisis y membranas de cut-off intermedio (EMIC2). Nefrolog\u00eda, 38(6), 664\u2013665. https:\/\/-doi.org\/10.1016\/j.nefro.2017.11.001<\/li>\n
7. Mansur, J. L. (2018). Miopat\u00eda por estatinas y vitamina D Actual. Osteol, 14(1), 22\u201329. Retrieved from h t t p : \/ \/ o s t e o l o g i a . o r g . a r \/ f i l e s \/ p d f\/rid57_22-29-ost1-1-mansur-g.pdf<\/li>\n
8. Egido, J., M\u00e1s, S., Rojas-Rivera, J., Gracia-Iguacel, C., , Beatriz Fern\u00e1ndez, J. T., Ortiz, A., & Gonz\u00e1lez-Parra, E. (2013). Abordaje terap\u00e9utico a la dislipemia del paciente con enfermedad renal cr\u00f3nica, incluido el trasplante renal. Nefrologia : Publicacion Oficial de La Sociedad Espanola Nefrologia.<\/li>\n
9. Zeng, X., Zhang, L., Wu, T., & Fu, P. (2014). Continuous renal replacement therapy (CRRT) for rhabdomyolysis. In Cochrane Database of Systematic Reviews. https:\/\/doi.org\/10.1002\/14651858.CD008566.pub2<\/li>\n
10. Sosa-Medell\u00edn, M. \u00c1., & Luviano-Garc\u00eda, J. A. (2018). Terapia de reemplazo renal continua. Conceptos, indicaciones y aspectos b\u00e1sicos de su programaci\u00f3n. In Medicina Interna de Mexico.<\/li>\n<\/ol>\n\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/section>\n\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

    La rabdomi\u00f3lisis es el efecto adverso m\u00e1s severo de las estatinas, que puede resultar en lesi\u00f3n renal aguda, oagulaci\u00f3n
    \nintravascular diseminada y muerte. El riesgo de mortalidad por rabdomi\u00f3lisis (estimado en 0,3 por 100.000 personas-a\u00f1o) se ve compensado por la reducci\u00f3n de la mortalidad por todas las causas.4 La principal complicaci\u00f3n es la lesi\u00f3n <\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":4019,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[56,77],"tags":[72,74,75,73],"class_list":["post-4001","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-nefrologia","category-trabajo-original","tag-estatinas","tag-miopatias","tag-miopatias-toxicas","tag-rabdomiolisis"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/nefromex.mx\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/4001","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/nefromex.mx\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/nefromex.mx\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/nefromex.mx\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/nefromex.mx\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=4001"}],"version-history":[{"count":31,"href":"https:\/\/nefromex.mx\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/4001\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":4319,"href":"https:\/\/nefromex.mx\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/4001\/revisions\/4319"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/nefromex.mx\/wp-json\/wp\/v2\/media\/4019"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/nefromex.mx\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=4001"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/nefromex.mx\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=4001"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/nefromex.mx\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=4001"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}